Melania G. Mazzucco ka lindur në Romë. Pas studimeve në liceun Mamiani, në vitin 1992 u diplomua për histori të letërsisë moderne dhe bashkëkohore italiane në universitetin La Sapienza të Romës. Më 1990 u diplomua për skenar në Qendrën Eksperimentale të Kinematografisë në Romë. Debutimin e saj në rrëfimtari e bëri në vitin 1992 me rrëfimin Seval, të botuar në revistën Nuovi argumenti. Redaktore e departamentit të letërsisë në enciklopedinë Treccani në vitet 1995-2002. Më 1995, në bashkautorësi me Luigi Guarnierin, shkroi Una pallida felicità.